Alors qu'il est sur le point d'être capturé par les soldats du Roi d'Angleterre, le Capitaine Jack Sparrow parvient à s'évader grâce à l'aide de son ancienne flamme Angelica. Cette dernière se sert cependant de lui pour aider son père, Barbe Noire, à retrouver la fontaine de Jouvence à bord de son mythique vaisseau le Queen Anne's Revenge. Leur quête est périlleuse et remplie d'embûches, dont une rencontre obligatoire avec les féroces sirènes. Sans oublier que les Espagnols et le Capitaine Barbossa, sanctionné par la Couronne britannique, se sont aussi lancés à la recherche de la fontaine de Jouvence.
