En plein conclave, les quatre candidats les plus sérieux à la succession du défunt pape sont enlevés. Les ravisseurs se réclament des Illuminati, une fraternité médiévale en rupture avec l'Église, qui prévoit la mise à mort des cardinaux, à intervalles réguliers durant la soirée, avant de faire exploser le Vatican au moyen d'un dispositif nucléaire dérobé dans un laboratoire suisse. À la demande du camerlingue Patrick McKenna, le symbologiste américain Robert Langdon est appelé en renforts afin d'aider les autorités à décrypter le message indiquant les lieux où les otages seront exécutés et ultimement, localiser la bombe. Langdon, aidé par une scientifique italienne, ne dispose que de quelques heures pour mettre en échec le plan des Illuminati, qui semblent d'ailleurs avoir infiltré les autorités vaticanes.
